Abstract:

Versione in italiano:

Questa proposta si basa sulla convergenza di due linee di ricerca indipendenti dei laboratori proponenti (Professori Miriam Martini e Bert Blaauw), che condividono l’obiettivo generale di sviluppare e validare nuovi strumenti all'avanguardia per definire molecolarmente la cachessia cancerosa e identificare i nodi critici per curare questa sindrome. Ci concentreremo specificamente sulla cachessia associata al carcinoma pancreatico (PC), che rappresenta una caratteristica frequente e rilevante del PC, riducendo la tolleranza ai trattamenti e influendo negativamente sulla qualità di vita dei pazienti.

Il razionale si basa su evidenze crescenti che suggeriscono che la cachessia cancerosa sia specificamente indotta dal PC per promuovere la mobilitazione sistemica dei nutrienti e che l'inibizione di questo cross-talk possa sia influenzare la crescita del tumore che prevenire/revertire la cachessia. Sulla base di queste ipotesi, intendiamo sviluppare, nel corso del progetto, una conoscenza meccanicistica sufficiente a definire i mediatori molecolari e metabolici della cachessia per sviluppare infine nuovi approcci terapeutici contro il cancro.

In particolare, la proposta si concentra sul fornire una definizione metabolica del deperimento muscolare associato alla cachessia cancerosa, identificare le principali vie di segnalazione coinvolte nella progressione della cachessia e, in ultima analisi, fornire un razionale per il trattamento della cachessia cancerosa come terapia diretta contro il tumore. Questo si basa su un insieme di dati pubblicati e non pubblicati (vedi dati preliminari) che indicano che aumentare la massa muscolare e la forza muscolare nei modelli preclinici è sufficiente a invertire la cachessia cancerosa.

Per raggiungere questi obiettivi, la proposta è strutturata in due compiti complementari ma indipendenti, che comprendono studi esplorativi ad alto rischio/alto rendimento guidati da ipotesi, integrati con studi di validazione funzionale in modelli preclinici rilevanti, inclusi modelli murini geneticamente modificati (GEMMs) per la tumorigenesi spontanea, al fine di riprodurre in modo pertinente le caratteristiche cliniche della cachessia. Dati preliminari in un modello preclinico di cancro suggeriscono che invertire la perdita di massa muscolare può bloccare la crescita tumorale, suggerendo che una competizione metabolica simile potrebbe verificarsi nel PC.

In particolare, nel primo obiettivo esamineremo come la crescita tumorale e l’ambiente tumorale siano alterati quando la massa muscolare viene modulata indipendentemente dalla cachessia cancerosa. Questo ci permetterà di determinare se i cambiamenti nella massa muscolare influenzano direttamente la biologia del tumore. Nel secondo obiettivo, determineremo se prevenire o invertire la perdita muscolare dovuta alla cachessia cancerosa sia sufficiente a ridurre la crescita tumorale.

English version:

This proposal builds on the convergence of two independent research lines from the proponent labs (Profs. Miriam Martini and Bert Blaauw) sharing the overarching goal of developing and validating new tools beyond the state of the art that will serve a dual purpose of molecularly defining cancer cachexia and identifying the critical nodes to cure this syndrome. We will specifically focus on pancreatic cancer (PC) cachexia, which might represent a frequent and prominent feature of PC, reducing tolerance to treatments and negatively affecting patient quality of life.
The rationale is based on accumulating evidence suggesting that cancer cachexia is specifically driven by PC to promote systemic nutrient mobilization and that inhibiting this cross-talk will both affect tumor growth and prevent/revert cachexia. Based on these assumptions, we intend to develop sufficient mechanistic knowledge over the course of the grant that will allow us to define the molecular and metabolic mediators of cachexia to eventually develop novel therapeutic approaches against cancer.
In particular, the proposal points to providing a metabolic definition of cancer cachexia-related muscle wasting, identify the key signaling pathways involved in cachexia progression and ultimately provide the rationale for treatment of cancer-related cachexia as direct cancer therapy. This is based on a set of published and unpublished (see preliminary data) data indicating that increasing muscle mass and muscle force in pre-clinical models is sufficient to revert cancer cachexia. To these aims, the proposal is structured in two complementary but independent tasks comprising hypothesis-driven high-risk/high-gain explorative studies integrated with functional validation studies in relevant preclinical models, including genetically engineered mouse models (GEMMs) for spontaneous tumorigenesis in order to relevantly model the clinical features of cachexia. Preliminary data in a preclinical model of cancer suggests that reverting muscle mass can block tumor growth, suggesting that similar metabolic competition could occur in PC. Specifically, in the first aim we will examine how tumor growth and tumor environment are altered when muscle mass is modulated independently of cancer cachexia. This will allow us to determine if changes in muscle mass directly affect tumor biology. In the second aim we will determine if preventing or reverting muscle wasting due to cancer cachexia is sufficient to reduce tumor growth.

Contatti: bert.blaauw@unipd.it